Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) diidentifikasi sebagai penyebab coronavirus disease 2019 (COVID-19) yang dapat ditransmisikan dari manusia ke manusia dan terus menyebar secara global. Pandemi COVID-19 memacu peneliti menginvestigasi beberapa senyawa potensial yang dapat menghambat SARS-CoV-2. SARS- CoV-2 dapat memasuki sel inang melalui mediasi spike glycoprotein (S-glycoprotein) virus dan ACE 2 sebagai reseptor seluler. Interaksi S-glycoprotein dengan angiotensin-converting enzyme 2 (ACE 2) dapat mengubah konformasi membran sel inang dan membawa partikel SARS-CoV-2 masuk ke dalam sitoplasma. Oleh karena itu, inhibisi interaksi S-glycoprotein dan ACE 2 penting untuk dilakukan sebagai upaya pencegahan COVID-19. Tujuan dari penelitian ini adalah menentukan senyawa bioaktif potensial dari salah satu pangan fermentasi tradisional khas Indonesia yaitu tempe sebagai inhibitor S-glycoprotein SARS-CoV-2 menggunakan pendekatan machine learning. Pendekatan machine learning dilakukan menggunakan metode klasifikasi berbeda dalam pengambilan keputusan, yaitu support vector machine (SVM), multilayer perceptron (MLP) dan random forest (RF). Evaluasi dilakukan berdasarkan skor docking menggunakan AutoDock Vina. Konformasi terbaik dari kompleks reseptor ligan diindikasikan oleh afinitas tertinggi atau energi bebas Gibbs’/ǻG paling negatif sebagai metode virtual screening.